Нарушения метаболизма аминокислот – тирозин – наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Наследственная тирозинемия I типа у детей

Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

  • ?-аминолевулиновая кислота
  • Ацетоацетат
  • Витамин D-резистентный рахит
  • Гепатомегалия
  • Гепатоцеллюлярная карцинома
  • Метионин
  • Нитизинон
  • Селективный скрининг
  • Сукцинилацетоацетат
  • Сукцинилацетон
  • Тирозин
  • Трансплантация печени
  • Фумариацетоацетаза
  • Фумарилацетогидролаза
  • Фумарат

АФП – Альфа-фетопротеин

АЧТВ – Активированное частичное тромбопластиновое время

АЛТ – Аланинаминотрансфераза

АСТ – Аспартатаминотрансфераза

ГГТП – Гаммаглюкуронилтранспептидаза

ГЦК – Гепатоцеллюлярная карцинома

НТ – Наследственная тирозинемия

НТ 1А – Острая наследственная тирозинемия

НТ 1Б – Хроническая наследственная тирозинемия

КТ – Компьютерная томография

КЩС – Кислотно-щелочное состояние

МРТ – Магнитно-резонансная томография

МРХПГ – Магнитно-резонансной холангиопанкреатография

ПТИ – Протромбиновый индекс

РФП – Радиофармпрепарат

ТМС – Тандемная масс-спектрометрия

ЩФ – Щелочная фосфатаза

FAH – Фумарилацетогидролаза

NTBC – 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон)

ТОRCH инфекции – Сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду : Т – Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O – Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии), R – Rubella ( краснуха), С – Сytomegalovirus (цитомегаловирус), H – Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса)

УЗИ – ультразвуковая диагностика

Термины и определения

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

Синдром Фанкони – генерализованная дисфункция проксимальных канальцев почек, проявляющаяся глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом.

Гипофосфатемический рахит (синонимы: витамин D-резистентный рахит; гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит) – наследственное рахитоподобное заболевание, в основе которого лежит ферментный дефект, проявляющийся снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных отделах почечных канальцев, приводящим к гиперфосфатурии и гипофосфатемии и характеризуется клинической картиной рахита или остеомаляции, не поддающихся лечению обычными для терапии рахита дозами витамина D.

Гипертрофическая кардиомиопатия – характеризуется утолщением стенок желудочков (преимущественно левого), нарушением его диастолической функции и нередко сопровождается развитием обструкции выходного отдела.

Тирозинемические кризы – состояния, спровоцированные приемом белковой пищи и сопровождающиеся лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

Пренатальная диагностика тирозинемии – комплексная дородовая диагностика с целью выявления наследственной тирозинемии на стадии внутриутробного развития методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости.

1.1 Определение

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия – редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

1.2 Этиология и патогенез

Дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат.

В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение Г1).

Ген FAH локализованном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25), состоит из 14 экзонов.

Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина – фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса.

Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемического рахита, синдрома Фанкони. Острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии.

Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует ?-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии – болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

1.3 Эпидемиология

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150-100 человек. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10].

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 70.2 – Нарушения обмена тирозина

1.5 Классификация

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ 1 – острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1Б).

1.6. Примеры формулировки диагнозов

  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненное острой печеночной недостаточностью, витамин К зависимой коагулопатией, острой постгеморрагической анемией на фоне катастрофического кровотечения (свершившееся кровотечение из острой язвы желудка и внутрижелудочковое).
  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненная циррозом печени, витамин-Д-резистентным рахитом, неполным синдромом Фанкони. Динамическая непроходимость толстой кишки. Сепсис.
  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненная циррозом печени, портальной гипертензией, деформация костей скелета на фоне полного синдрома Фанкони.
  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненное гепатоцеллюлярной карциномой правой доли печени и фиброзом печени [1,4,10].

2. Диагностика

Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах показателей функции печени, лабораторных исследований аминокислотного спектра крови, патогенетически значимых метаболитов мочи, данных инструментальных исследований, данных молекулярной (ДНК) диагностики.

2.1 Жалобы и анамнез

Желтуха, потеря массы тела, срыгивания, рвота, увеличение размеров печени, селезенки, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, различные деформации скелета (чаще нижних конечностей). Для острой формы заболевания характерно ранее начало (в первые недели/месяцы жизни).

2.2 Физикальное обследование

При острой форме НТ 1А обращает на себя внимание задержка развития; фебрильная температура; рвота, обезвоживание; диарея ; гепатоспленомегалия; асцит и динамическая непроходимость кишечника; желтуха (на стадии острого гепатита); острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); безбелковые отеки, анасарка, кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени, иногда специфический «капустный» запах тела; гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии, является вторичным, так как купируется по мере снижения эндогенной интоксикации; гиперэстезия кожных покровов (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. При отсутствии своевременной межицинской помощи при остром течении заболевания возможен летальный исход в возрасте до года (6-8 мес.) от печеночной недостаточности и/или кровотечения.

Хроническая НТ 1Б протекает:

а) с преимущественным поражением печени (циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой);

б) реже с ведущим поражением почек (рахитоподобным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии – вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом);

в) с сочетанным поражением и печени, и почек.

В дебюте заболевания возможны непеченочные симптомы, проявляющиеся по типу острой порфирии периферической нейропатией, острыми абдоминальными кризами); или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

При отсутствии лечения существует высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной карциномы.

У детей грудного и раннего возраста проявления 1Б типа обнаруживаются в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости, полиурии, витамин D-резистентного рахита.

Хроническая форма (НТ 1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме.

Гепатомегалия выявляется у всех детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до тяжелой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы.

При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1.

2.3 Лабораторная диагностика

  • При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/nasledstvennaya-tirozinemiya-i-tipa-u-detej_14095/

Первичные нарушения обмена аминокислот

Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Нарушения обмена аминокислот или первичная аминоацидурия — это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов, а основным клиническим проявлением — является метаболическая энцефалопатия. Заболевания этой группы моногенного происхождения и имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

Классификация нарушений обмена аминокислот

1. Генетические нарушения обмена аминокислот в случаях:

  • дефект ферментов;
  • дефект транспорта через клеточные мембраны;
  • смешанные (включая болезни накопления).

2. Дефицит ферментов в случаях:

  • нарушение их синтеза;
  • синтез анормальных белков;
  • множественные генные нарушения.

3. Характер нарушений зависит:

  • уровень блокировки фермента в цепи реакций (чем в иерархии выше, тем хуже);
  • степень аномалии;
  • взаимозависимость разных цепей реакции;
  • синтез анормальных промежуточных продуктов.

Эти заболевания отличаются большим разнообразием течения, прогноз их различен — от вполне благоприятного, даже без лечения, при алкаптонурии (нарушение обмена тирозина) до тяжелейшей психической и физической патологии при гипервалинемии, цитруллинурии и др.

На сегодняшний день известно около 90 наследственных дефектов обмена аминокислот.

Патогенетические звенья первичного нарушения обмена аминокислот:

• нарушение поступления в организм той или другой аминокислоты;

• накопление и токсическое влияние метаболитов нарушенного белкового обмена в органах и тканях (в мозге, печени, коже, мышечной и соединительной ткани, в клетках крови и т. п.);

• сбой в звене обменных реакций в случае ограниченного ферментного дефицита.

БолезньПовышение в крови аминокислотВ моче анормальныДругие лабораторные признаки
Фенилкетонурияфенилаланинорто-гидроксифенилуксусная, фенилпируватная, уксусная и молочная кислотыпосле приема фенилаланина в крови не повышается уровень тирозина
Болезнь «кленового сиропа»
тяжелая формавалин, лейцин, изолейцин, аллоизолейциндлинноцепочные кетокислоты и моча со вкусом кленового сиропа
нетяжелая формавалин, лейцин, изолейцин, аллоизолейцинкетоацидурия и привкус возникают только при кризах
Гипервалинемиявалин
Гомоцистинурияметионин, гомоцистеинв моче много гомоцистеинасиндром Марфана, остеопороз, поражение сосудов
Триптофанемиятриптофанснижено выведение кинуренина после приема триптофана
Гиперлизинемиялизинорнитин, гамма-аминобутират, этаноламин избыточны
Врожденная непереносимость лизинализин, аргининотравление аммиаком
Тирозинозтирозин, метионин могут быть значительно повышеныбета-гидроксифенилпируват, уксусная и молочная кислоты; метионин могут быть определеныгенерализованная аминоацидурия, почечная глюкозурия, почечный рахит, синдром Фанкони, цирроз
Цистатионурияцистатион немного выше нормыцистатион (может быть более 1 г/день)врожденные ацидоз, тромбоцитопения, недостаточность надпочечников
Гиперглицинемия
тяжелая формаглицин (другие аминокислоты могут превышать норму)ацетонможет быть интоксикация аммиаком, остеопороз, кетоз,
с гипооксалуриейглицинснижение экскреции оксалатовнейтропения
Аргининянтарная ацидурияаргининянтарная кислота (- 4 мг/дл); цитруллинаргининянтарная кислота (2,5-9,0 г/день); цитруллининтоксикация аммиаком
Цитруллинемияцитруллин, аланинцитруллин, глутаминболезни печени, интоксикация аммиаком, мочевина крови снижается
Орнитинемияорнитинорнитин может быть в нормеинтоксикация аммиаком
Гистидинемиягистидин (аланин может быть также повышен)аланин может быть повышен; имидазолпировиноградная, уксусная и молочная кислотыотсутствует уроканиновая кислота в моче после приема гистидина
Карнозинуриякарнозин (20-100 мг/день)
Гипер-бета-аланинемиябетааланин, ГАМК (гамма-амино- масляная кислота)бета-аминоизобутировая кислота, ГАМК и таурин в избыткеуровень этих кислот повышен в ликворе
Гиперпролинемия
тип Iпролингидроксипролин, глицин немного повышеныврожденный нефрит
тип IIпролиндельта1-пирролин-5-карбо-ксилата, гидроксипролин, глицин незначительно выше нормынет нефрита
Гидроксипролинемиягидроксипролиннет экскреции дельта1-пирролин-3-гидрокси-5-карбоксилата или гамма-гидроксиглутаминовой кислоты после нагрузки гидроксипролином
Гипофосфатазияфосфоэтаноламин немного повышен (около 0,4 мг/дл)фосфоэтаноламин (более 150 мг/день)болезни костей
ЗаболеваниеУвеличение аминокислот в моче
Синдром недостаточности всасывания метионинаметионин: на специальной диете повышается незначительно, без диеты — значительно; в меньшей степени повышены валин, лейцин, изолейцин, триозин, фенилаланин
Болезнь Хартнапанейтральные аминокислоты (моноамины, монокарбоновые кислоты) и основные аминокислоты (метионина, пролина, гидроксипролина и глицина) в норме или выше незначительно
Глицинурия (латентная форма, в составе комбинированных состояний, гетерозиготная форма, доброкачественная пролинурия)глицин
Тяжелая пролинурия (синдром Жозефа)пролин, гидроксипролин, глицин в большом избытке (3 г/день пролина)
Доброкачественная пролинурияпролин, гидроксипролин, глицин (менее 600 мг/день пролина)
Цистинлизинурия:тип I (почечные камни)тип IIтип IIIцистин и двухосновные аминокислоты
Изолированная цистинурия (семейный гипопаратиреоз)цистин

Источник: http://pro-analizy.ru/pervichnye-narusheniya-obmena-aminokislot/

Нарушения катаболизма тирозина

Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов. Нарушения катаболизма тирозина многочисленны и называются тирозинемии.

Этиология

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы. При этом накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты (сукцинилацетон), поражающие печень и почки. Частота заболевания 1:100-120 тыс новорожденных.

Клиническая картина

Существует две формы – острая и хроническая.

Острая форма составляет большинство случаев этой тирозинемии с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени.

К симптомам относится гипотрофия, рвота, “капустный запах” от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения. Отмечают гипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет.

Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени и печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия), аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения.

Из-за поражения печени и почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция). В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являются умственная отсталость и неврологические изменения.

Основы лечения

Лекарственным средством является нитизинон, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы. В результате прекращается образование гомогентизиновой кислоты и ее дальнейший распад. Также используется диета со снижением количества фенилаланина и тирозина, инъекции глутатиона.

Тирозинемия 2 типа

Гораздо более редкое заболевание по сравнению с тирозинемией I типа.

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.